Buone notizie, cattive notizie per CRISPR Gene Editing per la cura dell’HIV

CRISPR, la tecnica di gene-editing, è andato 1-per-2 in un mondo reale tryout, mostrando sicurezza e successo attecchimento delle cellule modificate in un paziente con infezione da HIV, ma senza alcun beneficio clinico, i ricercatori hanno detto.

Cellule staminali ematopoietiche e progenitrici modificate con tecnologia CRISPR-Cas9 sono state trapiantate con successo in un uomo di 27 anni e hanno persino mostrato prove di replicazione, ha riferito Hongkui Deng, PhD, dell’Università di Pechino in Cina, e colleghi, scrivendo in un breve rapporto sul New England Journal of Medicine.

Ma le cellule trasformate sono rimaste una minoranza nel midollo osseo del paziente-meno del 10% – e il rimbalzo virale è stato osservato quando la terapia antiretrovirale è stata interrotta, hanno notato.

L’HIV può essere sradicato a seguito di trapianto allogenico con staminali ematopoietiche e cellule progenitrici con una mutazione CCR5, hanno detto gli autori, simile al” paziente di Berlino “e al più recente” paziente di Londra.”Entrambi hanno raggiunto la remissione sostenuta dell’HIV dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.

In questo studio, il paziente maschio aveva sia l’infezione da HIV che la leucemia linfoblastica acuta. È stato selezionato un donatore compatibile con l’antigene leucocitario umano (HLA) e le cellule donatrici sono state modificate con CRISPR per eliminare il gene CCR5, che codifica un corecettore HIV che consente l’ingresso virale nelle cellule ospiti. L’efficienza di editing genico delle cellule staminali e delle cellule progenitrici era del 17,8%, hanno notato gli autori.

Deng e colleghi hanno detto che dopo 19 mesi, la leucemia del paziente era in remissione e aveva raggiunto il pieno chimerismo del donatore, e che il paziente continua a ricevere ART per l’infezione da HIV.

‘Studio positivo e negativo’

Sia i pazienti di Londra che quelli di Berlino hanno ricevuto trapianti di cellule staminali da donatori con mutazioni CCR5, che i ricercatori hanno notato come chiave per i loro successi. Ma nessuno di quei casi coinvolti utilizzando CRISPR cellule gene-edited, ha detto Satish Pillai, PhD, dell’Università della California di San Francisco, che non è stato coinvolto con la ricerca.

Pillai ha descritto lo studio di Deng e colleghi come uno studio sia positivo che negativo-negativo per il campo della ricerca sulla cura dell’HIV, in quanto il paziente non ha raggiunto la cura dell’HIV, ma “un enorme passo avanti” per il campo CRISPR.

“Una domanda enorme che galleggia sul campo è che CRISPR è uno strumento molto potente da utilizzare in laboratorio, ma ha davvero un futuro clinico”, ha detto Pillai a MedPage oggi. “Questo potrebbe aprire le porte per dimostrare che la modifica del gene CRISPR-Cas9 è clinicamente rilevante e clinicamente applicabile. È una storia più grande per il campo del gene-editing che per il campo dell’HIV.”

Mentre la procedura non ha curato o ha avuto molto impatto sull’HIV del paziente, Pillai ha sottolineato che i dati suggerivano che ” nessun danno è stato conferito a un individuo quando si innestano cellule modificate dal gene CRISPR.”

Inoltre, ha notato che 19 mesi dopo, gli autori hanno continuato a vedere prove di cellule CRISPR, suggerendo che non hanno “un enorme svantaggio di sopravvivenza”, anche se non sono diventati dominanti. Pillai ha anche sottolineato che gli autori hanno trovato “prove in buona fede di differenziazione” meaning il che significa che le cellule precursori modificate dal gene sono state in grado di produrre nuove cellule necessarie per lavorare in tutto il corpo. Non c’era inoltre evidenza di effetti “fuori bersaglio”, il che significa che non ci sono ulteriori mutazioni.

“Una delle maggiori preoccupazioni associate a CRISPR è anche se ti sbarazzi del CCR5, indurrà mutazioni dove non le vuoi”, ha osservato Pillai, aggiungendo che sulla base di questi dati, non c’era alcuna prova concreta di editing off-target.

Pillai ha anche notato la bassa efficienza dell’editing genetico, inferiore al 20%, e ha ipotizzato che se l’efficienza fosse più alta, potrebbero essersi verificati effetti fuori bersaglio. Ha anche citato la bassa efficienza come una delle principali limitazioni dello studio.

Un editoriale di accompagnamento di Carl June, MD, dell’Università della Pennsylvania a Philadelphia, ha anche evidenziato la “rapida traduzione dei progressi nella scienza di base alle prove di fase 1.”Ha detto che gli esperimenti presso la sua istituzione con cellule T CD4 modificate dal genoma richiedevano 5 anni da esperimenti proof-of-concept su animali a prove che coinvolgevano gli esseri umani. Tuttavia, sono passati solo 2 anni per questo trial cinese dai primi studi sugli animali.

“Questo potrebbe essere un’indicazione che il contesto normativo in Cina consente una traduzione più rapida di quella negli Stati Uniti”, ha scritto June. “In un senso più ampio, è probabile che il lasso di tempo per il ciclo di sviluppo per le terapie cellulari ingegnerizzate sarà più breve del tradizionale calendario di sviluppo farmacuetico.”

June ha aggiunto che altre tecniche per l’eradicazione dell’HIV potrebbero essere più “complementari o più scalabili”, come l’utilizzo del gene-editing CRISPR-Cas9 per asportare il DNA provirale dell’HIV dal genoma ospite nella speranza di eliminare il serbatoio latente.

Disclosures

Gli autori non hanno rivelato conflitti di interesse.

June ha rivelato di essere il fondatore scientifico di Tmunity Therapeutics, una biotecnologia dedicata allo sviluppo di cellule T ingegnerizzate per la terapia del cancro, delle infezioni (incluso l’HIV) e dell’autoimmunità. Ha fondatori magazzino, ma nessun reddito da Tmunity.

Fonte primaria

New England Journal of Medicine

Fonte di riferimento: Xu L, et al “CRISPR-Edited stem cells in patient with HIV and acute lymphocytic leukemia” N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1817426.

Fonte secondaria

New England Journal of Medicine

Fonte di riferimento: Giugno CM “Emerging use of CRISPR technology Chasing Chasing the elusive HIV cure” N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMe1910754.

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