Gode nyheder, dårlige nyheder til CRISPR – genredigering til HIV-kur

CRISPR, genredigeringsteknikken, gik 1-til-2 i en virkelig verdensprøve, der viste sikkerhed og vellykket engraftment af redigerede celler hos en patient med HIV-infektion, men uden klinisk fordel, sagde forskere.

hæmatopoietisk stamme-og stamceller redigeret med CRISPR-Cas9-teknologi blev med succes transplanteret til en 27-årig mand og viste endda tegn på replikation, rapporterede Hongkui Deng, ph.d., fra Peking University i Kina og kolleger, skriver i en kort rapport i Ny England Journal of Medicine.

men de transformerede celler forblev et mindretal i patientens knoglemarv-mindre end 10% – og viral rebound blev set, da antiretroviral behandling blev stoppet, bemærkede de.

HIV kan udryddes efter allogen transplantation med hæmatopoietisk stamme og stamceller med en CCR5-mutation, sagde forfatterne, svarende til “Berlin-patienten” og den nyere “London-patient.”Begge opnåede vedvarende HIV-remission efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

i denne undersøgelse havde den mandlige patient både HIV-infektion og akut lymfoblastisk leukæmi. En donor blev valgt, hvem der var humant leukocytantigen (HLA) kompatibelt, og donorcellerne blev redigeret med CRISPR for at slå CCR5-genet ud, som koder for en HIV-coreceptor, der tillader viral adgang til værtsceller. Genredigeringseffektiviteten af stamceller og stamceller var 17,8%, bemærkede forfatterne.

Deng og kolleger sagde, at patientens leukæmi efter 19 måneder var i remission og havde opnået fuld donorkimerisme, og at patienten fortsat modtager ART for HIV-infektion.

‘positiv og negativ undersøgelse’

både London-og Berlin-patienterne modtog stamcelletransplantationer fra donorer med CCR5-mutationer, som forskere bemærkede som nøglen til deres succeser. Men ingen af disse tilfælde involverede brug af CRISPR genredigerede celler, sagde Satish Pillai, ph.d., fra University of California San Francisco, som ikke var involveret i forskningen.

Pillai beskrev undersøgelsen af Deng og kolleger som både en positiv og negativ undersøgelse-negativ for området HIV-kurforskning, da patienten ikke opnåede HIV-kur, men “et stort skridt fremad” for CRISPR-feltet.

” et stort spørgsmål, der flyder rundt i marken, er, at CRISPR er et meget kraftfuldt værktøj til brug i laboratoriet, men har det virkelig en klinisk fremtid, ” fortalte Pillai til MedPage Today. “Dette kan åbne sluserne for at vise, at CRISPR-Cas9 genredigering er klinisk relevant og klinisk anvendelig. Det er en større historie for genredigeringsfeltet, end det er for HIV-feltet.”

mens proceduren ikke helbredte eller havde stor indflydelse på patientens HIV, påpegede Pillai, at data antydede, at ” ingen skade blev tildelt et individ, når du engraftede CRISPR genredigerede celler.”

desuden bemærkede han, at 19 måneder senere fortsatte forfatterne med at se tegn på CRISPR-celler, hvilket tyder på, at de ikke har “en massiv overlevelse ulempe”, selvom de ikke blev dominerende. Pillai påpegede også, at forfatterne fandt “bona fide bevis for differentiering”-hvilket betyder, at de genredigerede forløberceller var i stand til at producere nye celler, der var nødvendige for at udføre arbejde i hele kroppen. Der var heller ingen tegn på “off-target” effekter, hvilket betyder ingen yderligere mutationer.

“en af de største bekymringer forbundet med CRISPR er, selvom du slippe af med CCR5, vil det fremkalde mutationer, hvor du ikke vil have dem,” bemærkede Pillai og tilføjede, at der på baggrund af disse data ikke var noget konkret bevis for off-target redigering.

Pillai bemærkede også den lave effektivitet af genredigeringen, mindre end 20%, og spekulerede i, at hvis effektiviteten var højere, kunne off-target-effekter have fundet sted. Han citerede også den lave effektivitet som en stor begrænsning af undersøgelsen.

en ledsagende redaktionel af Carl June, MD, fra University of Pennsylvania i Philadelphia, fremhævede også den “hurtige oversættelse af fremskridt inden for grundlæggende videnskab til fase 1-Forsøg.”Han sagde, at eksperimenter på hans institution med genomredigerede CD4 T-celler krævede 5 år fra proof-of-concept-eksperimenter i dyr til forsøg med mennesker. Det har dog kun været 2 år for dette kinesiske forsøg siden de første dyreforsøg.

” dette kan være en indikation af, at lovgivningsmiljøet i Kina tillader hurtigere Oversættelse end i USA,” skrev juni. “I en større forstand er det sandsynligt, at tidsrammen for udviklingscyklussen for manipuleret celleterapeutik vil være kortere end den traditionelle farmakuetiske udviklingstidsskala.”

juni tilføjede, at andre teknikker til hiv-udryddelse kan være mere” komplementære eller mere skalerbare”, såsom at bruge CRISPR-Cas9-genredigering til at punge HIV-proviralt DNA fra værtsgenomet i håb om at eliminere det latente reservoir.

oplysninger

forfatterne afslørede ingen interessekonflikter.

juni afslørede at være den videnskabelige grundlægger af Tmunity Therapeutics, en biotek dedikeret til at udvikle konstruerede T-celler til behandling af kræft, infektioner (inklusive HIV) og autoimmunitet. Han har grundlæggere lager, men ingen indtægter fra Tmunity.

primær kilde

Ny England Journal of Medicine

kildehenvisning: Hu L, et al “CRISPR-redigerede stamceller hos patienter med HIV og akut lymfocytisk leukæmi” N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1817426.

sekundær kilde

Ny England Journal of Medicine

kildehenvisning: juni CM “ny brug af CRISPR-teknologi-jagter den undvigende HIV-kur” n Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMe1910754.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.