Gute Nachrichten, schlechte Nachrichten für CRISPR-Gen-Editing für HIV-Heilung

CRISPR, die Gen-Editing-Technik, ging 1-für-2 in einer realen Welt Tryout, zeigt Sicherheit und erfolgreiche Transplantation von bearbeiteten Zellen bei einem Patienten mit HIV-Infektion, aber ohne klinischen Nutzen, sagten Forscher.

Hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen, die mit der CRISPR-Cas9-Technologie bearbeitet wurden, wurden erfolgreich in einen 27-jährigen Mann transplantiert und zeigten sogar Hinweise auf Replikation, berichteten Hongkui Deng, PhD, von der Peking-Universität in China, und Kollegen, schreiben in einem kurzen Bericht im New England Journal of Medicine.

Aber die transformierten Zellen blieben eine Minderheit im Knochenmark des Patienten – weniger als 10% – und ein viraler Rebound wurde beobachtet, wenn die antiretrovirale Therapie gestoppt wurde, stellten sie fest.

HIV kann nach allogener Transplantation mit hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen mit einer CCR5-Mutation ausgerottet werden, sagten die Autoren, ähnlich wie der „Berliner Patient“ und der neuere „Londoner Patient“.“ Beide erreichten eine anhaltende HIV-Remission nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.

In dieser Studie hatte der männliche Patient sowohl eine HIV-Infektion als auch eine akute lymphoblastische Leukämie. Es wurde ein Spender ausgewählt, der mit humanem Leukozyten-Antigen (HLA) kompatibel war, und die Spenderzellen wurden mit CRISPR bearbeitet, um das CCR5-Gen auszuschalten, das für einen HIV-Corezeptor kodiert, der den viralen Eintritt in Wirtszellen ermöglicht. Die Gen-Editing-Effizienz der Stammzellen und Vorläuferzellen betrug 17,8%, stellten die Autoren fest.

Deng und Kollegen sagten, dass sich die Leukämie des Patienten nach 19 Monaten in Remission befand und einen vollständigen Spenderchimärismus erreicht hatte und dass der Patient weiterhin ART für eine HIV-Infektion erhält.

‚Positive und negative Studie‘

Sowohl die Londoner als auch die Berliner Patienten erhielten Stammzelltransplantationen von Spendern mit CCR5-Mutationen, die die Forscher als Schlüssel zu ihren Erfolgen ansahen. Aber in keinem dieser Fälle wurden CRISPR-Gen-editierte Zellen verwendet, sagte Satish Pillai, PhD, von der University of California San Francisco, der nicht an der Forschung beteiligt war.

Pillai beschrieb die Studie von Deng und Kollegen sowohl als positive als auch als negative Studie – negativ für das Gebiet der HIV-Heilungsforschung, da der Patient keine HIV-Heilung erreichte, aber „ein großer Schritt vorwärts“ für das CRISPR-Feld.

„Eine große Frage, die auf dem Gebiet herumschwirrt, ist, dass CRISPR ein sehr leistungsfähiges Werkzeug für den Einsatz im Labor ist, aber hat es wirklich eine klinische Zukunft“, sagte Pillai gegenüber MedPage Today. „Dies könnte die Schleusen öffnen, um zu zeigen, dass die CRISPR-Cas9-Genbearbeitung klinisch relevant und klinisch anwendbar ist. Es ist eine größere Geschichte für das Gen-Editing-Feld als für das HIV-Feld.“

Während das Verfahren nicht heilen oder viel von einem Einfluss in der HIV des Patienten machen, Pillai wies darauf hin, dass die Daten vorgeschlagen, dass „kein Schaden zu einem Individuum verliehen wurde, wenn Sie CRISPR-Gen-editierten Zellen engraft.“

Darüber hinaus stellte er fest, dass die Autoren 19 Monate später weiterhin Hinweise auf CRISPR-Zellen sahen, was darauf hindeutet, dass sie keinen „massiven Überlebensnachteil“haben, obwohl sie nicht dominant wurden. Pillai wies auch darauf hin, dass die Autoren „bona-fide-Beweise für die Differenzierung“ gefunden haben – was bedeutet, dass die gen-editierten Vorläuferzellen in der Lage waren, neue Zellen zu produzieren, die für die Arbeit im ganzen Körper benötigt wurden. Es gab auch keine Hinweise auf „Off-Target“ -Effekte, dh keine zusätzlichen Mutationen.

„Eine der größten Bedenken im Zusammenhang mit CRISPR ist, dass selbst wenn Sie das CCR5 loswerden, es Mutationen induzieren wird, wo Sie sie nicht wollen“, bemerkte Pillai und fügte hinzu, dass es basierend auf diesen Daten keine konkreten Hinweise auf eine Off-Target-Bearbeitung gab.

Pillai bemerkte auch die geringe Effizienz der Gen-Editierung, weniger als 20%, und spekulierte, dass, wenn die Effizienz höher wäre, Off-Target-Effekte aufgetreten sein könnten. Er nannte auch die geringe Effizienz als eine wesentliche Einschränkung der Studie.

Ein begleitender Leitartikel von Carl June, MD, von der University of Pennsylvania in Philadelphia, hob auch die „schnelle Übersetzung von Fortschritten in der Grundlagenforschung in Phase-1-Studien“ hervor.“ Er sagte, dass Experimente an seiner Einrichtung mit genomeditierten CD4-T-Zellen 5 Jahre von Proof-of-Concept-Experimenten an Tieren bis zu Versuchen mit Menschen benötigten. Seit den ersten Tierversuchen sind für diese chinesische Studie jedoch nur 2 Jahre vergangen.

„Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass das regulatorische Umfeld in China eine schnellere Übersetzung zulässt als in den USA“, schrieb June. „Im weiteren Sinne ist es wahrscheinlich, dass der Zeitrahmen für den Entwicklungszyklus von gentechnisch veränderten Zelltherapeutika kürzer sein wird als der traditionelle pharmakologische Entwicklungszeitraum.“

June fügte hinzu, dass andere Techniken zur HIV-Eradikation „komplementärer oder skalierbarer“sein könnten, wie zum Beispiel die Verwendung von CRISPR-Cas9-Gen-Editing, um HIV-provirale DNA aus dem Wirtsgenom zu entfernen, in der Hoffnung, das latente Reservoir zu eliminieren.

Angaben

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offengelegt.

June ist der wissenschaftliche Gründer von Tmunity Therapeutics, einem Biotech-Unternehmen, das sich der Entwicklung von gentechnisch veränderten T-Zellen zur Therapie von Krebs, Infektionen (einschließlich HIV) und Autoimmunität widmet. Er hat Founders Stock, aber keine Einnahmen aus Tmunity.

Primärquelle

New England Journal of Medicine

Quellreferenz: Xu L, et al. „CRISPR-editierte Stammzellen bei Patienten mit HIV und akuter lymphatischer Leukämie“ N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056 / NEJMoa1817426.

Sekundäre Quelle

New England Journal of Medicine

Quellreferenz: Juni CM „Emerging use of CRISPR technology — Chasing the elusive HIV cure“ N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMe1910754.

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