Hyviä uutisia, huonoja uutisia CRISPR geenin muokkaus HIV Cure

CRISPR, geeni-editointi tekniikka, meni 1-for-2 todellisessa maailmassa tryout, osoittaa turvallisuutta ja onnistunut engraftment muokattujen solujen potilaan HIV-infektio, mutta ilman kliinistä hyötyä, tutkijat sanoivat.

CRISPR-Cas9-tekniikalla muokatut hematopoieettiset kantasolut ja kantasolut siirtyivät onnistuneesti 27-vuotiaaseen mieheen, ja niissä oli jopa merkkejä replikaatiosta, kertoi Hongkongui Deng, filosofian tohtori Pekingin yliopistosta Kiinasta ja kollegat kirjoittaessaan lyhyessä raportissa New England Journal of Medicine-lehdessä.

mutta transformoituneet solut jäivät vähemmistöksi potilaan luuytimessä — alle 10% — ja virusten rebound havaittiin, kun antiretroviraalinen hoito lopetettiin, he totesivat.

HIV voidaan hävittää allogeenisen siirron jälkeen hematopoieettisilla kantasoluilla ja progenitorisoluilla, joilla on CCR5-mutaatio, kirjoittajat sanoivat, samaan tapaan kuin ”Berliinin potilaalla” ja uudemmalla ”Lontoon potilaalla.”Molemmat saavuttivat pysyvän HIV-remission allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen.

tässä tutkimuksessa miespotilaalla oli sekä HIV-infektio että akuutti lymfoblastileukemia. Luovuttaja valittiin, joka oli ihmisen leukosyytti antigeeni (HLA) yhteensopiva, ja luovuttajan solut muokattiin CRISPR tyrmätä CCR5 geeni, joka koodaa HIV coreceptor, joka mahdollistaa viruksen pääsyn isäntäsoluihin. Kantasolujen ja kantasolujen geenieditointitehokkuus oli 17,8%, kirjoittajat totesivat.

Deng ja kollegat sanoivat, että 19 kuukauden jälkeen potilaan leukemia oli remissiossa ja oli saavuttanut täyden luovuttajakimeerisyyden, ja että potilas saa edelleen HIV-infektion hoitoon tarkoitettua taidetta.

”positiivinen ja negatiivinen tutkimus”

sekä Lontoon että Berliinin potilaat saivat kantasolusiirtoja luovuttajilta, joilla oli CCR5-mutaatio, minkä tutkijat totesivat olevan avain menestykseen. Mutta kummassakaan tapauksessa ei käytetty CRISPR-geenien muokkaamia soluja, sanoi Kalifornian yliopistossa San Franciscossa työskentelevä filosofian tohtori Satish Pillai, joka ei ollut mukana tutkimuksessa.

Pillai kuvaili Dengin ja kollegoiden tutkimusta sekä positiiviseksi että negatiiviseksi tutkimukseksi — negatiiviseksi HIV-parannuskeinotutkimukselle, koska potilas ei saavuttanut HIV-parannusta, mutta ”valtava edistysaskel” CRISPR-alalla.

”yksi kentällä leijuva valtava kysymys on, että CRISPR on erittäin tehokas työkalu laboratoriossa, mutta onko sillä todella kliininen tulevaisuus”, Pillai kertoi MedPage Todaylle. ”Tämä voi avata padot osoittaa, että CRISPR-Cas9 geenin muokkaus on kliinisesti merkittävä ja kliinisesti sovellettavissa. Se on isompi juttu geenimuokkauskentälle kuin HIV-kentälle.”

vaikka toimenpide ei parantanut tai vaikuttanut suuresti potilaan HIV: hen, Pillai huomautti, että tiedot viittasivat siihen, että ” krispr-geenien muokkaamista soluista ei aiheutunut haittaa yksilölle.”

lisäksi hän totesi, että 19 kuukautta myöhemmin kirjoittajat näkivät edelleen todisteita CRISPR-soluista, mikä viittaa siihen, että niillä ei ole ”massiivista selviytymishaittaa”, vaikka ne eivät tulleetkaan hallitseviksi. Pillai huomautti myös, että kirjoittajat löysivät ”bona fide todisteita erilaistumisesta” -mikä tarkoittaa, että geenien muokkaamat esiastesolut pystyivät tuottamaan uusia soluja, joita tarvittiin tekemään työtä koko kehossa. Myöskään ”off-Targetin” vaikutuksista ei ollut näyttöä, eli lisämutaatioita ei ollut.

”yksi suurimmista CRISPR: ään liittyvistä huolenaiheista on, että vaikka pääsisit eroon CCR5: stä, se aiheuttaa mutaatioita siellä, missä et halua niitä”, Pillai totesi ja lisäsi, että näiden tietojen perusteella ei ollut konkreettista näyttöä kohteen ulkopuolisesta muokkauksesta.

Pillai totesi myös geenieditoinnin heikon hyötysuhteen, alle 20%, ja arveli, että jos tehokkuus olisi ollut suurempi, olisi voinut esiintyä myös muita kuin kohdevaikutuksia. Tutkimuksen merkittäväksi rajoitteeksi hän mainitsi myös alhaisen tehokkuuden.

oheinen Pääkirjoitus, jonka kirjoitti Pennsylvanian yliopistossa Philadelphiassa työskentelevä Carl June, korosti myös ” perustieteen edistysaskelten nopeaa kääntämistä vaiheen 1 kokeisiin.”Hän sanoi, että kokeet hänen laitoksessaan genomin muokkaamilla CD4 T-soluilla vaativat 5 vuotta todistusaineistokokeista eläimillä kokeisiin, joissa oli mukana ihmisiä. Tästä kiinalaisesta kokeesta on kuitenkin kulunut vasta kaksi vuotta ensimmäisistä eläinkokeista.

”tämä voi olla osoitus siitä, että Kiinan sääntely-ympäristö sallii nopeamman kääntämisen kuin Yhdysvalloissa”, June kirjoitti. ”Laajemmassa mielessä on todennäköistä, että suunnitellun soluterapeuttisen hoidon kehityssyklin aikajänne on lyhyempi kuin perinteisen farmakokineettisen kehityksen aikajänne.”

June lisäsi, että muut HI-viruksen hävittämistekniikat voivat olla ”täydentävämpiä tai skaalautuvampia”, kuten CRISPR-Cas9-geenimuokkauksen käyttäminen HI-viruksen proviraalisen DNA: n erottamiseksi isäntägenomista siinä toivossa, että latentti varastosäiliö poistettaisiin.

tiedot

tekijät eivät ilmoittaneet eturistiriitoja.

June ilmoitti olevansa tmunity Therapeuticsin tieteellinen perustaja. tmunity Therapeutics on biotekniikka, joka on omistautunut kehittämään T-soluja syövän, infektioiden (mukaan lukien HIV) ja autoimmuunisairauden hoitoon. Hänellä on perustajaosakkeita, mutta ei tuloja Tmunitysta.

Primary Source

New England Journal of Medicine

Source Reference: Xu L, et al ”CRISPR-Edited stem cells in patient with HIV and acute lymphocytic leukemia” n Engl J Med 2019; Doi: 10.1056/NEJMoa1817426.

Secondary Source

New England Journal of Medicine

Source Reference: June CM ”Emerging use of CRISPR technology — Chasing the elusive HIV cure” n Engl J Med 2019; Doi: 10.1056/NEJMe1910754.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.