Decitabina: Um tratamento eficaz e seguro para a síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda Feng X, Chen X, Nie S, Chang Y, Meng F, Zhou J, Mao C, Li T, X Yan, Huang J, Liu S, Gao Y, Xiao S

Tabela de Conteúdo

ARTIGO ORIGINAL

Ano : 2019 | Volume : 15 | Edição : 7 | Página : 1471-1476

Decitabina: Um tratamento eficaz e seguro para a síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda
Xianqi Feng1, Xiangyun Chen2, Shumin Nie3, Yanyan Chang1, Fanjun Meng1, Jingjing Zhou1, Chunxia Mao1, Tianlan Li1, Xueshen Yan1, Junxia Huang1, Shanshan Liu1, Yan Gao1, Shuxin Xiao1
1 Departamento de Hematologia, Afiliada Do Hospital da Universidade de Qingdao, Qingdao, China
2 Departamento de Hematologia, Shandong Jining Não. 1 Hospital do Povo, Jining, na China
3 Departamento de Neurologia, Afiliada Do Hospital da Universidade de Qingdao, Qingdao, China

Data de Apresentação 10-Ago-2016
Data de Decisão 07-Sep-2016
Data de Aceitação 13-Set-2016
Data de Publicação da Web 13-Jan-2020

Endereço para Correspondência:
Dr. Xianqi Feng
Departamento de Hematologia, Afiliada Do Hospital da Universidade de Qingdao, Qingdao 266555
China
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Fonte de financiamento: Nenhuma Conflito de Interesse: Nenhum

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DOI: 10.4103/0973-1482.204849

Direitos e Permissões

> Resumo

Objectivo: A decitabina é considerada valiosa no tratamento de várias doenças malignas do sangue. No entanto, a aplicação da decitabina em síndromes mielodisplásicas (MDSs) e leucemia mielóide aguda (LMA) não foi completamente examinada. Assim, o nosso estudo visou investigar a eficácia clínica e a segurança da decitabina no tratamento destes doentes.Materiais e métodos
: os dados clínicos de doentes com MDS ou AML tratados com decitabina foram analisados retrospectivamente. Todos os doentes foram acompanhados regularmente, tendo sido também detectados os factores de risco que afectam a eficácia clínica.Resultados: No estudo foi incluído um total de 36 doentes (MDS, n = 27; AML, n = 9). A taxa de resposta dos pacientes com MDS foi de 55%, E houve três casos (15%) de remissão completa (CR), três casos (15%) de CR medular, e cinco casos (15%) de melhora hematológica. Foram cerca de três ciclos para alcançar as melhores eficiências. O Sexo, a idade, a percentagem de blastos na medula óssea, o grupo de Risco Do Sistema de pontuação Internacional prognóstico e os factores citogenéticos não foram associados com a taxa de resposta. A mediana da sobrevivência global dos doentes com SMD foi de 8 (1-44) meses. Agranulocitose (P = 0.037) e anemia grave (P = 0, 044) foram os fatores independentes para o prognóstico. A taxa de resposta completa da LMA foi de 33,3%. A partir da investigação, a infecção foi a complicação mais comum em nossa coorte, especialmente a infecção pulmonar com a incidência de 27,8%.Conclusões :os nossos dados demonstraram que a decitabina foi eficaz e relativamente segura no tratamento de MDS e AML. Os doentes com agranulocitose e anemia grave eram propensos a ter baixa sobrevivência, que deve ser monitorizada na prática clínica.

palavras-chave: A leucemia mielóide aguda, a quimioterapia, a eficácia clínica, a decitabina, síndromes mielodisplásicas, segurança

Como citar este artigo:
Feng X, Chen X, Nie S, Chang Y, Meng F, Zhou J, Mao C, Li T, X Yan, Huang J, Liu S, Gao Y, Xiao S. Decitabina: Um tratamento eficaz e seguro para a síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda. J Pode Ther Res 2019;15:1471-6

Como citar este URL:
Feng X, Chen X, Nie S, Chang Y, Meng F, Zhou J, Mao C, Li T, X Yan, Huang J, Liu S, Gao Y, Xiao S. Decitabina: Um tratamento eficaz e seguro para a síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda. J Can Res Ther 2019; 15: 1471-6. Disponível em: https://www.cancerjournal.net/text.asp?2019/15/7/1471/275634

X ianqi Feng e X I angyun Chen contribuíram igualmente para este trabalho.

> Introdução Topo

As síndromes mielodisplásicas (MDSs) têm um risco relativamente alto para a progressão para leucemia mielóide aguda (LMA), que são um grupo heterogêneo de clonally hematopoiéticas, células-tronco distúrbios associados com a insuficiência da medula óssea e citopenias periféricas. Os doentes com SMD mais frequentemente sofrem de anemia e geralmente sentem fadiga, e depois desenvolvem complicações infecciosas e hemorragias devido a agranulocitose e trombocitopenia, respectivamente. Por muitos anos, a melhor assistência de suporte foi a principal opção de tratamento para MDS, que poderia aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida. O tratamento curativo é o transplante alogeneico de células estaminais hematopoiéticas, mas isto só é apropriado para um grupo de doentes altamente seleccionado.Recentemente, os inibidores da metiltransferase do ADN 5-AZA-2′-desoxictidina (DAC ou decitabina) e 5-azacitidina (5-AZA ou azacitidina ou Vidaza) que podem reverter a metilação anormal do ADN demonstraram ser capazes de tratar de forma eficiente os doentes com MDS, enriquecendo as actuais modalidades de tratamento para MDS. O silenciamento genético de potenciais genes supressores de tumores desempenham um papel importante no desenvolvimento de múltiplos tipos de cancros humanos, e acredita-se que ele participe da progressão de MDS. A perda de expressão genética e silenciamento genético foi causada pela metilação do DNA, e a hipermetilação foi validada em muitos tumores. Os azanucleósidos, após a sua incorporação no ADN em células divisórias, podem modular a diferenciação, o crescimento e a apoptose através de genes que são silenciados pela metilação do ADN. Os inibidores potentes comuns da metilação do ADN incluem a azacitidina e a decitabina, que são de importância clínica para doentes com SMD.,, Até à data, vários ensaios aleatórios revelam que o 5-AZA ou a decitabina podem atingir uma taxa de resposta global de 40% -60% e uma sobrevida global mais longa (OS) em doentes com SMD em comparação com os melhores cuidados de suporte.,,,,, No entanto, estudos anteriores não elaboraram completamente a segurança da decitabina e foram realizados principalmente em países ocidentais, uma vez que se sabe que a distribuição geográfica pode manifestar características clínicas únicas. Assim, analisamos retrospectivamente os dados clínicos de pacientes tratados com decitabina em nosso departamento para esclarecer a eficácia e a reação adversa em pacientes com MDS e AML, que é geralmente desenvolvido a partir de MDS.

> Materiais e Métodos Topo

Pacientes
a Partir de novembro de 2014 e Março de 2015, um total de 36 pacientes com SMD ou AML foram tratados com decitabina no nosso departamento, e clínicas e hematológicas dados foram obtidos a partir de nossa base de dados informatizada. Todos os doentes tinham recebido a inspecção laboratorial da morfologia celular, citometria de fluxo e análise de cariótipo. As Categorias MDS e AML foram determinadas de acordo com a classificação da OMS. A pontuação do risco do Sistema Internacional de pontuação prognóstica (IPSS) foi medida no início do protocolo de tratamento. Todos os pacientes deram consentimento informado antes de se inscrever no estudo, e nosso estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Qingdao.Havia 22 homens e 14 mulheres. Houve 27 casos de MDS (19 homens; 8 mulheres) e 9 casos de AML (3 homens; 6 mulheres). QUEM subtipo incluído anemia refratária (ar, n = 1), citopenia refratária com multilineage displasia (n = 12), RA com excesso de blastos-I (AREB-I, n = 6), AREB-II (n = 8), LMA transformada de MDS (SMD/LMA, n = 2), LMA-M5 (n = 5), e LMA-M2 (n = 2). Os detalhes são mostrados em .

Quadro 1: Características demográficas e clínicas
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tratamento com decitabina
entre os doentes com MDS, 16 casos receberam 25 mg/m 2 decitabina durante os dias 1-4 de 6 em 6 semanas, e 4 casos utilizaram a dose de 12 mg/m 2 decitabina durante os dias 1-8 com 4 semanas por ciclo. Outros sete casos utilizaram 20 mg / m 2 decitabina durante os dias 1-5 de 4 em 4 semanas. A dose total de todos os três regimes de decitabina foi de 100 mg/(m 2 × ciclos). A dose de decitabina em todos os casos de LMA foi de 25 mg/m 2 decitabina durante os dias 1-4 e repetida de 4 em 4 semanas como ciclo. Três casos usados decitabina monoterapia, e seis casos usados decitabina combinado com a quimioterapia tradicional de idamycin/ arabinoside-citosina (IA), homoharringtonine/ arabinoside-citosina/ granulócitos o Fator estimulador de colônia (BRUXA), e metade de BRUXA.
toxicidade
a toxicidade foi avaliada pelo grau de toxicidade da OMS. Todos os doentes foram cuidadosamente monitorizados. A toxicidade incluiu infecção, toxicidade hepática, náuseas e vómitos, efeitos cardiovasculares e mucosite.As respostas foram estimadas de acordo com os critérios de resposta do Grupo Internacional de trabalho (GI) modificado. A condição de <5% das células blásticas encontradas na medula óssea com uma concentração normal de hemoglobina, e a contagem celular dos granulócitos neutrófilos e plaquetas foi definida como remissão completa (CR). A taxa de resposta global inclui CR completa, resposta parcial (PR), CR medular (mCR) e melhoria hematológica (HI). A categoria ” doença estável “foi utilizada apenas em doentes com RAEB-i, RAEB-II ou AML secundária (sAML), enquanto que os doentes com SMD de baixo risco que não apresentavam qualquer IH foram classificados na categoria de”sem resposta”. Se os não-respondedores evoluíram para um subtipo mais elevado da OMS ou do sAML ou morreram durante o tratamento antes da avaliação da medula óssea sem qualquer IH, o tratamento foi considerado uma falência. O HI foi avaliado de acordo com os critérios de resposta IWG alterados.

a análise de Sobrevivência
OS foi definida como o tempo desde o início do tratamento até à morte. Fatores como idade, sexo, anemia grave (hemoglobina <60 g/L), agranulocitose (contagem absoluta de neutrófilos <0.5 × 109/L), trombocitopenia (contagem de plaquetas <30 × 109/L), a célula de linha de deficiência (≥2 linhas de células), e o cariótipo foram envolvidos na análise de prognóstica fatores de risco.As análises estatísticas foram feitas usando software SPSS (versão 17.0, SPSS Inc, Chicago, IL, EUA). Os valores de P < 0, 05 foram considerados estatisticamente significativos. As taxas de resposta foram comparadas usando o teste exato de Fisher. As taxas de sobrevivência foram estimadas pelo método Kaplan–Meier e os tempos de sobrevivência medianos foram relatados com o intervalo. O teste Log-rank era sensível à sobrevivência prolongada; pelo contrário, o teste de Breslow tinha uma elevada sensibilidade à sobrevivência curta. Os subgrupos foram comparados utilizando teste log-rank ou teste Breslow. Foram realizadas análises multivariadas utilizando a análise de regressão de Cox.

> Resultados Topo

acompanhamento de status
Devido ao último follow-up em julho de 2015, 20 casos ainda sobreviveu, 14, morreu, e 2 foram perdidos para follow-up. O tempo mediano de seguimento foi de 8 (1-44) meses. Oito dos 27 doentes com SMD progrediram para LMA durante o tratamento com uma taxa de resposta de 29, 6%, e o tempo mediano para a progressão para LMA foi de 4, 5 (2, 5–26) meses. Entre os nove pacientes com LMA, havia sete casos que ainda sobreviveram e dois casos que morreram. Um caso teve CR após dois ciclos de terapia de indução e recebeu o transplante alogeneico de células estaminais hematopoiéticas. De novembro de 2014 a março de 2015, 14 (38,9%) mortes ocorreram entre todos os 36 pacientes. Quatro doentes morreram de pneumonia (n = 2) e hemorragia (n = 2) durante o tratamento. Duas mortes foram atribuídas à progressão primária da doença, e outras oito mortes foram causadas por infecção (n = 3) e razões desconhecidas (n = 5). Excepto a progressão primária da doença, a infecção e a hemorragia foram as causas de morte mais comuns. As mortes de três pacientes não estavam relacionadas com a doença.
eficácia clínica e potenciais factores influentes
em 27 doentes com SMD, sete doentes não foram avaliáveis para a resposta. Estes sete doentes receberam apenas um ciclo de tratamento sem sinais de progressão da doença. Um deles recusou a continuação da terapêutica e seis tiveram citopenia persistente, pelo que não foram qualificados para o próximo ciclo. Finalmente, os dados de vinte pacientes estavam disponíveis para avaliação. Considerando a melhor eficiência clínica em todos os doentes, a taxa de resposta global foi de 55% com a taxa CR de 15%. Todos eles alcançaram a melhor eficiência no terceiro curso. Embora a taxa de resposta dos pacientes com o intermediário (INT) e pobres cariótipo foi maior do que aqueles com boa cariótipo, não foram observadas diferenças significantes entre os dois grupos (60% vs. 53.8%). Usando a análise exata de Fisher, outros fatores que potencialmente afetam a eficiência clínica, incluindo idade, sexo, anemia grave, agranulocitose, trombocitopenia e deficiência de linha celular foram analisados. No entanto, nenhum dos parâmetros apresentados foi preditivo para uma resposta à decitabina. Os doentes do sexo masculino e do sexo feminino apresentaram uma taxa de resposta comparável (56, 3% vs. 50%). Os doentes idosos com mais de 65 anos apresentaram uma taxa de resposta mais elevada, mas a diferença não foi estatisticamente significativa. A contagem da medula óssea, a classificação da OMS e os grupos de risco IPSS foram considerados em nossa análise. Os nossos resultados mostraram que um risco mais elevado não estava associado a uma resposta mais fraca.

Tabela 2: análise univariada da taxa de resposta
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entre nove doentes com LMA tratados com decitabina, três casos (33.3%) tem CR, dois casos morreram devido à progressão da doença, e quatro casos mudaram o regime terapêutico por causa da má eficácia. A idade, o Sexo, a contagem primária de glóbulos brancos e a citogenética não previram significativamente uma boa resposta à terapêutica com decitabina.
a análise da sobrevivência
a análise da sobrevivência mostrou que uma maior contagem de blastos da medula óssea foi associada a um sistema operacional mais longo, mas não houve diferença significativa. No nosso estudo, o sexo (P = 0, 017) e a agranulocitose (P = 0, 026) podem afectar significativamente OS . Os homens tiveram um SO mais longo do que as mulheres (9 meses vs. 7, 25 meses). Os doentes sem agranulocitose tiveram um SO mais prolongado do que os doentes com agranulocitose (10, 5 meses vs. 6 meses). A análise multivariada da sobrevivência de acordo com os factores de risco definidos foi efectuada pelo modelo Cox proportional hazards model . Observamos uma contribuição significativa de agranulocitose e anemia grave para a sobrevivência, e as plaquetas não mostraram contribuição para a sobrevivência. Agranulocitose (P = 0, 037, Exp (B) = 0, 219) e anemia grave (P = 0, 044, Exp (B) = 18, 388) foram estatisticamente correlacionadas com OS. OS de nove doentes com LMA foi de 7, 5 (4-16) meses. Devido ao pequeno tamanho da amostra, não analisamos os fatores de prognóstico para a sobrevivência dos pacientes com LMA.

Tabela 3: análise Univariada, os pacientes sobrevivência
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Tabela 4: análise Multivariada sobre os fatores de risco para a sobrevivência
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O sistema operacional de todos os 36 pacientes é mostrado em um. A mediana do tempo de sobrevivência de todos os 27 pacientes com SMD foi de 8 (1-44) meses, com 1 ano SO taxa de 68.2% e 2 anos SO taxa de 43%. A taxa de OS de 1 ano dos nove doentes com LMA foi de 66, 7%. O status de sobrevivência de pacientes com SMD ou LMA não era muito diferente depois que eles aceitaram a terapia de decitabina um. Nós também comparamos a sobrevivência entre os respondentes e não-receptivos, e uma significativa vantagem de sobrevivência no respondentes, a curto prazo, foi observada (P = 0,015) b.

Figura 1: curva de sobrevida de pacientes com síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda (uma), e de respondentes e não-receptivos (b) foi analisado, respectivamente. O status de sobrevivência de pacientes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda não foi significativamente melhorada através de decitabina de tratamento, mas um significativo aumento da taxa de sobrevivência nos respondentes, a curto prazo, foi observada (P = 0,015)
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Toxicidade
Em geral, a toxicidade foi muito suave e o mais comum era mielossupressão. A maioria deles tinha toxicidade hematológica de Grau 3 ou 4. A agranulocitose pode durar 16, 7 (7-30) dias. Durante o período de mielossupressão, a maioria dos doentes necessitou de transfusão sanguínea. A mediana da unidade de transfusão de glóbulos vermelhos e plaquetas foi de 10U e 60U, respectivamente. A maioria dos doentes pode recuperar o período de mielossupressão durante o tratamento de suporte da transfusão sanguínea, a administração de factores estimuladores hematopoiéticos (factor estimulante de colónias de granulócitos, interleucina-11, trombopoietina, eritropoetina) e anti-infecção activa. Ocorreram complicações infecciosas em 15 (41, 7%) doentes durante o tratamento com decitabina, e a proporção de pneumonia foi de 27, 8% . Todos os doentes receberam profilaxia antiemética, pelo que não se observaram náuseas ou vómitos óbvios, excepto num caso. Dois casos (5, 6%) tiveram toxicidade hepática, que recuperaram bem assim que o tratamento com decitabina foi interrompido. Nenhum doente teve insuficiência cardiovascular e renal.

Quadro 5: Toxicidade
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> Discussão Topo

No presente, o transplante de medula óssea e do padrão de cuidados de apoio têm pouca eficácia no tratamento de pacientes com SMD com idade avançada. Portanto, grande atenção tem sido agora focada em novas intervenções farmacológicas com agentes incluindo inibidores de metiltransferases de DNA, tais como 5-AZA ou seu congénere decitabina. Hoje em dia, muitos estudos multicêntricos têm sido realizados, e vários ensaios aleatórios obtiveram uma taxa de resposta favorável, boa sobrevivência, redução da transformação para leucemia aguda, e melhoria da qualidade de vida. Neste artigo, analisamos 36 pacientes, incluindo 27 casos de MDS e 9 casos de AML. Sete deles não puderam ser incluídos na análise de acompanhamento. A taxa de CR dos 20 pacientes com MDS foi de 15%, e a taxa de resposta global foi de 55%, o que foi consistente com dados publicados de 101 pacientes com MDS e leucemia mielomonocítica crônica por Lee et al. Os dados publicados foram 55%, incluindo CRs (n = 13, 13%), mCRs com ou sem HI (n = 23, 23%), PRs (n = 1, 1%) e HI (n = 19, 19%). A taxa foi também comparável à taxa global de pacientes com o tratamento de 5-AZA.,
a randomized Phase III trial carried out by Kantarjian et al. a taxa de resposta global dos doentes com tratamento com decitabina foi de 30%, o que foi de 7% sob os melhores cuidados de suporte. O nosso estudo também sustentou que a decitabina era mais eficaz do que os cuidados de suporte para o tratamento da SMD. Os doentes tratados com decitabina apresentaram taxas de resposta mais elevadas. Foram cerca de 3 (2-5) ciclos para a obtenção da melhor eficácia clínica. Entre todos os 27 doentes, os ciclos médios de tratamento com decitabina foram de 4 (2-21). Em julho de 2015, entre os doentes que responderam à decitabina, a maioria dos doentes (6 / 11) atingiu uma doença estável. Wijermans et al. reviu os dados de três estudos europeus de fase II e os dados de um único centro que participou no estudo de fase II DOS EUA e concluiu que a taxa de resposta global foi de quase 50%, mesmo nos doentes com características prognósticas extremamente más, incluindo anomalias citogenéticas de alto risco que poderiam obter uma boa resposta com a decitabina. No nosso estudo, os doentes com cariótipo INT/pobre têm uma taxa de resposta mais elevada do que os doentes com um bom cariótipo, mas a diferença não foi significativa.

entre os 27 pacientes com MDS, houve oito casos (29.6%) que progrediram para LMA durante o tratamento e o tempo mediano progrediu para LMA foi de 4, 5 (2, 5–26) meses. Os dados estatísticos da cooperação morfológica, imunológica e citogenética demonstraram que cerca de 21% poderiam finalmente progredir para a LMA. Morel et al. E Lee et al. já observou que a taxa de progressão foi de 22% e 17%, respectivamente, e o tempo de progressão foi diferente entre os países orientais e ocidentais. Lee et al. descobriu-se que o tempo em pacientes coreanos foi de 6 (1-45) meses. Os nossos pacientes tinham um tempo de progressão mais curto, e talvez estivesse relacionado com a fraca conformidade que poderia acelerar a progressão para a LMA. Comparado com Kantarjian et al.no estudo, o tratamento com decitabina reduziu a transformação da LMA.
a mediana do SO de todos os 27 doentes foi de 8 (1-44) meses. A pontuação IPSS é bem reconhecida como uma indicação para uma boa sobrevivência. Wijermans et al. verificou-se que esta pontuação de risco estava correlacionada com a sobrevivência em doentes tratados com decitabina, o que pode ser explicado pela duração da resposta. Os doentes de baixo risco com uma duração de resposta mais longa tiveram uma sobrevivência melhor do que os doentes de alto risco. No entanto, o nosso estudo concluiu que o sexo e a agranulocitose podem afectar significativamente o SO dos doentes (P < 0, 05). Chegamos a uma conclusão de que o SO era mais curto entre os pacientes que tinham agranulocitose, enquanto os homens tinham mais SO do que as mulheres. De acordo com a análise de regressão Cox, não encontramos a pontuação de risco correlacionada com a sobrevivência, devido à presença de erro aleatório ou erro sistemático em nossos dados. Nós observamos uma contribuição significativa de agranulocitose e anemia grave para a sobrevivência, sugerindo que talvez mais atenção deve ser dada sobre a agranulocitose e anemia grave. Também descobrimos que os respondedores tinham melhor prognóstico do que os não respondedores a curto prazo (P < 0, 05). Em nossa coorte, pacientes com LMA transformada de MDS e pacientes com cariótipo complexo tiveram pior prognóstico.
Scandura et al. confirmou a segurança e viabilidade da decitabina em associação com quimioterapia de indução padrão (daunorubicina/ citosina arabinosido (da) 3 + 7) entre os doentes com LMA. Cinquenta e sete por cento dos pacientes tiveram CR e a toxicidade foi comparável à DA DA. Tanto a decitabina em monoterapia como a terapêutica combinada com quimioterapia padrão podem ser utilizadas no tratamento de doentes com LMA. No nosso estudo, entre os nove doentes com LMA tratados com decitabina, três casos aceitaram a decitabina em monoterapia e seis casos submeteram-se à decitabina em combinação com quimioterapia tradicional. Três casos com monoterapia (33, 3%) receberam RC, e dois casos com terapêutica combinada receberam RC. Embora a nossa taxa de CR fosse inferior à taxa relatada por Scandura et al., pode ser visto obviamente que a terapia combinada pode elevar a taxa de CR e a taxa de resposta global entre os pacientes com LMA.

a toxicidade mais frequente da decitabina foi mielossupressão. Steensma et al. na dosagem alternativa para o ensaio de tratamento em ambulatório relatou que a incidência de pneumonia foi de 11%, o que foi inferior a 27, 8% em nosso estudo. Isto levou – nos a prestar especial atenção às complicações infecciosas durante o período de mielossupressão e os antibióticos podem ser administrados juntamente com a decitabina. O tratamento com decitabina teve uma elevada taxa de resposta em doentes com SMD e AML, o que pode melhorar a qualidade de vida, aliviar sintomas como fadiga e função física e reduzir a ocorrência de recaídas e progressão e mortalidade.

> conclusões topo

em conjunto, o tratamento regular com decitabina teve uma taxa de resposta mais elevada, mas menor toxicidade em doentes com SMD ou LMA, o que pode melhorar a qualidade de vida. Os doentes com agranulocitose e anemia grave são propensos a ter baixa sobrevivência, que devem ser cuidadosamente monitorizados na prática clínica. Além disso, o regime óptimo de decitabina para o tratamento de MDS e AML e o mecanismo molecular potencial devem ser investigados no futuro.
apoio financeiro e patrocínio
Zero.
conflitos de interesses
não existem conflitos de interesses.

> Referências Topo

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