Goda nyheter, dåliga nyheter för CRISPR-genredigering för HIV-botemedel

CRISPR, genredigeringstekniken, gick 1-för-2 i en verklig världsprovning, som visar säkerhet och framgångsrik engraftment av redigerade celler hos en patient med HIV-infektion, men utan klinisk nytta, sa forskare.

hematopoietiska stamceller och stamceller redigerade med CRISPR-Cas9-teknik transplanterades framgångsrikt till en 27-årig man och visade till och med bevis på replikering, rapporterade Hongkui Deng, PhD, från Peking University i Kina och kollegor, skriver i en kort rapport i New England Journal of Medicine.

men de transformerade cellerna förblev en minoritet i patientens benmärg-mindre än 10% – och viral rebound sågs när antiretroviral behandling stoppades, noterade de.

HIV kan utrotas efter allogen transplantation med hematopoietisk stam och stamceller med en CCR5-mutation, sade författarna, liknande ” Berlin-patienten ”och den nyare” London-patienten.”Båda uppnådde ihållande HIV-remission efter allogen hematopoietisk stamcellstransplantation.

i denna studie hade den manliga patienten både HIV-infektion och akut lymfoblastisk leukemi. En donator valdes som var humant leukocytantigen (HLA) kompatibelt, och donatorcellerna redigerades med CRISPR för att slå ut CCR5-genen, som kodar för en HIV-coreceptor som tillåter viral inträde i värdceller. Genredigeringseffektiviteten hos stamcellerna och stamcellerna var 17,8%, noterade författarna.

Deng och kollegor sa att efter 19 månader var patientens leukemi i remission och hade uppnått full givarkimerism och att patienten fortsätter att få ART för HIV-infektion.

’positiv och negativ studie’

både patienterna i London och Berlin fick stamcellstransplantationer från givare med CCR5-mutationer, vilka forskare noterade som nyckeln till deras framgångar. Men inget av dessa fall involverade med CRISPR-genredigerade celler, säger Satish Pillai, PhD, vid University of California San Francisco, som inte var inblandad i forskningen.

Pillai beskrev studien av Deng och kollegor som både en positiv och negativ studie-negativ för området HIV-botningsforskning, eftersom patienten inte uppnådde HIV-botemedel, men ”ett stort steg framåt” för CRISPR-fältet.

”en stor fråga som flyter runt i fältet är att CRISPR är ett mycket kraftfullt verktyg att använda i laboratoriet, men har det verkligen en klinisk framtid”, berättade Pillai MedPage Today. ”Detta kan öppna flodgrindarna för att visa att CRISPR-Cas9-genredigering är kliniskt relevant och kliniskt tillämplig. Det är en större historia för genredigeringsfältet än för HIV-fältet.”

medan proceduren inte botade eller gjorde mycket av en inverkan på patientens HIV, påpekade Pillai att data föreslog att ”ingen skada tilldelades en individ när du engagerar CRISPR-genredigerade celler.”

dessutom noterade han att 19 månader senare fortsatte författarna att se bevis på CRISPR-celler, vilket tyder på att de inte har ”en massiv överlevnadsnackdel”, även om de inte blev dominerande. Pillai påpekade också att författarna fann” bona fide bevis på differentiering ” -vilket innebär att de genredigerade prekursorcellerna kunde producera nya celler som behövs för att göra arbete i hela kroppen. Det fanns inte heller några bevis på” off-target ” – effekter, vilket betyder inga ytterligare mutationer.

”en av de största problemen i samband med CRISPR är även om du blir av med CCR5, kommer det att inducera mutationer där du inte vill ha dem”, noterade Pillai och tillade att baserat på dessa data fanns det inga konkreta bevis på off-target redigering.

Pillai noterade också den låga effektiviteten hos genredigeringen, mindre än 20%, och spekulerade i att om effektiviteten var högre kunde off-target-effekter ha inträffat. Han citerade också den låga effektiviteten som en stor begränsning av studien.

en medföljande ledare av Carl June, MD, vid University of Pennsylvania i Philadelphia, lyfte också fram ”snabb översättning av framsteg inom grundvetenskap till fas 1-Försök.”Han sa att experiment vid sin institution med genomredigerade CD4 T-celler krävde 5 år från proof-of-concept-experiment i djur till försök som involverade människor. Det har dock bara varit 2 år för denna kinesiska försök sedan de första djurstudierna.

”detta kan vara en indikation på att lagstiftningen i Kina tillåter snabbare översättning än i USA”, skrev June. ”I större mening är det troligt att tidsramen för utvecklingscykeln för konstruerad cellterapi kommer att vara kortare än den traditionella pharmacuetical development timescale.”

juni tillade att andra tekniker för HIV-utrotning kan vara mer ”komplementära eller mer skalbara”, såsom att använda CRISPR-Cas9-genredigering för att ta bort HIV-proviralt DNA från värdgenomet i hopp om att eliminera den latenta reservoaren.

upplysningar

författarna avslöjade inga intressekonflikter.

juni avslöjade att vara den vetenskapliga grundaren av Tmunity Therapeutics, en bioteknik dedikerad till att utveckla konstruerade T-celler för behandling av cancer, infektioner (inklusive HIV) och autoimmunitet. Han har grundare lager men ingen inkomst från Tmunity.

primär källa

New England Journal of Medicine

Källreferens: Xu L, et al” CRISPR-redigerade stamceller hos patienter med HIV och akut lymfocytisk leukemi ” n Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1817426.

sekundär källa

New England Journal of Medicine

Källreferens: juni CM ”framväxande användning av CRISPR-teknik-jagar den svårfångade HIV-botemedel” N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMe1910754.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.